GMP-News

Die EMA hat am 11. Mai 2022 ein vierseitiges Konsultationsdokument in Form eines Q&As veröffentlicht, das die physische Anwesenheit und den persönlichen Standort einer sachkundigen Person im Fall von Fernfreigaben von Chargen behandelt.
Die vergangene Covid-Pandemie hat gezeigt, dass die Aufgaben einer sachkundigen Person an die aktuelle Situation angepasst werden müssen, um ähnlich wie bei Ferninspektionen auch Fernzertifizierungen zu ermöglichen.
Eine kurze öffentliche Konsultationsphase ist bis zum 13. Juni 2022 offen.

Am 26. Mai 2022 wird die europäische IVD-Verordnung (EU) 2017/746 (In vitro Device Regulation) in Kraft treten. Damit einher gehen verschiedene Übergangsfristen und Vorgaben, die von der MDCG (Medical Device Coordination Group) in einer neuen Leitlinie zusammengefasst und erläutert wurden. Die 17-seitige Guidance on significant changes regarding the transitional provision under Article 110(3) of the IVDR richtet sich an die Hersteller, die bisher die Anforderungen der Direktive 98/79/EC erfüllen und ihre in-vitro Diagnostika auch während der Übergangsfristen weiter gemäß dieser auf den Markt bringen können.

Die European Medicines Agency (EMA) hat die Anhänge zur Durchführung von GCP-Inspektionen aktualisiert. Die erstmals in 2007 veröffentlichten Anhänge umfassen eine Reihe von sieben Dokumenten.

Die japanische PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) hat Ende letzten Jahres Änderungen an ihren Grundsätzen für globale klinische Studien publiziert. Dieses überarbeitete Dokument wurde Ende April 2022 in englischer Sprache veröffentlicht.

Zentral zugelassene Arzneimittel, die in einem Europäischen Mitgliedstaat in Verkehr gebracht werden, können unter demselben Namen in jedem anderen Mitgliedstaat durch einen vom Zulassungsinhaber unabhängigen Händler vertrieben werden. Dieser Prozess des Parallelvertriebs wird von der EMA überwacht.

Die EMA hat Ende April die Kommentare zum Entwurf der ICH Q9 (R1)-Leitlinie zu Qualitätsrisikomanagement vom Dezember 2021 veröffentlicht. Das Dokument beinhaltet Prinzipien und Beispiele für Methoden des Qualitätsrisikomanagements. Auf 56 Seiten sind zahlreiche Kommentare von Organisationen wie der PDA, EFPIA und vielen anderen zu finden. Nachfolgend einige Auszüge:

Am 19. April 2022 hat die EMA den jährlichen Bericht der Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektoren für das Jahr 2021 veröffentlicht. Sowohl der Brexit als auch die sich anschließende COVID-Pandemie hatten dazu geführt, dass in den letzten drei Jahren keine Berichte herausgegeben wurden. Die EMA hatte stattdessen einen Business Continuity Plan (BCP) veröffentlicht, dem in erster Linie eine Priorisierung von Aufgaben zu Grunde lag.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat im März einen reduzierten Plan für die Erhebung von Qualitätsdaten bei Arzneimittelherstellern vorgelegt. Mit dem Docket soll versucht werden, die zuvor ins Stocken geratenen Bemühungen um die Erhebung von Daten zur Herstellungsqualität zu reaktivieren. In erster Linie sollen so mögliche Arzneimittelengpässe abgemildert und ein verbessertes Qualitätsmanagement in der Pharmaindustrie gefördert werden.

Das japanische MHLW (Minister of Health, Labour and Welfare) hat die 18. Ausgabe des japanischen Arzneibuchs (JP) als englische Übersetzung zum kostenlosen Download freigegeben.

Die australische Aufsichtsbehörde TGA (Therapeutic Goods Administration) hat ihre 19-seitigen Qualitätsanforderungen für medizinische Cannabisprodukte aktualisiert. Diese stehen nun im Einklang mit den Vorgaben der TGO 93 und beziehen sich auf

• alle medizinischen Cannabisprodukte, die nach Australien eingeführt oder dort vertrieben werden
• Cannabispflanzen, die bei der Herstellung von medizinischen Cannabisprodukten verwendet werden, z. B. als Inhaltsstoff oder als Ausgangsmaterial für einen Extrakt, der als Inhaltsstoff verwendet wird
• sonstige bei der Herstellung von Cannabisarzneimitteln verwendete Inhaltsstoffe, wie z. B. Hilfsstoffe
• Schritte und Verfahren, die bei der Herstellung von Cannabisarzneimitteln durchgeführt werden.

Die Medical Device Coordination Group MDCG, eine Gruppe von Experten aus den europäischen Mitgliedstaaten, hat einen 17-seitigen Umsetzungsplan zur Einführung der Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika, IVDR, vorgelegt. Der Plan soll grundlegende Maßnahmen festlegen und helfen, deren Umsetzung überwachen.  Die IVDR wird am 26. Mai 2022 mit einer verlängerten Übergangsfrist von fünf Jahren in Kraft treten.

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Der Entwurf der Leitlinie ICH Q14 zur analytischen Methodenentwicklung hat am 24. März die Stufe 2 des ICH-Prozesses erreicht. Dies gilt auch für die Leitlinie ICH Q2 (R2) zur Validierung analytischer Verfahren, die von der Q2/Q14-Expertengruppe im Zuge dessen ebenfalls überarbeitet wurde. Damit befinden sich beide Dokumente in der öffentlichen Konsultationsphase.

UPDATE: Die finale Version des Anhangs 1 wurde im August 2022 veröffentlicht.

>>> Hier weiterlesen: News vom 26.8.2022

>>> Hier das Vergleichsdokument bestellen

GMP-News vom 18.3.2022

Am 14. und 15. März 2022 fand die ISPE Aseptic Conference in North Bethesda, USA statt. Die Hybrid-Konferenz wurde mit einem Impulsvortrag zu regulatorischen Neuigkeiten eröffnet.

Paul A. Gustafson, der dieses Jahr den PIC/S-Vorsitz innehat, gab einen Überblick über die Aktivitäten der PIC/S und berichtete in diesem Zusammenhang auch über den zukünftigen Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens: Das Dokument befindet sich im finalen Annahmeverfahren. Mit der Veröffentlichung kann zwischen Anfang Juli und Ende September dieses Jahres gerechnet werden.

Die Swissmedic gibt zur Gültigkeit von GMP-Zertifikaten folgendes bekannt:

"Auf den von Swissmedic ausgestellten GMP-Zertifikaten ist das Datum der zugrundeliegenden Inspektion aufgeführt. Sie enthalten kein Gültigkeitsdatum. In Anlehnung an die Praxis bei GMP-Zertifikaten in der EU-Datenbank EudraGMDP wird jedoch oft von Firmen oder anderen Behörden angenommen, dass GMP-Zertifikate, welche auf einer mehr als 3 Jahre zurückliegenden Inspektion basieren, an Aussagekraft über den Compliance-Status verlieren und daher ihre Gültigkeit verlieren."

Wie bereits berichtet, müssen sich Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure von Medizinprodukten mit Sitz in der Schweiz einmalig bei der Swissmedic registrieren. Damit wird die Marktüberwachung von Medizinprodukten in der Schweiz gewährleistet. Durch die Vergabe einer „Swiss Single Registration Number (CHRN), die als einmalige identifikationsnummer zugeteilt wird, kann ein Hersteller, Bevollmächtigter oder Importeur eindeutig identifiziert werden.

Das HPMC (Committee on Herbal Medicinal Products) der EMA hat am 1. März 2022 ein Konzeptpapier zur Revision der Leitlinien zur Guten Anbau- und Sammelpraxis für Ausgangsstoffe pflanzlichen Ursprungs veröffentlicht.  Für GMP-Schaffende interessant ist, dass die Überarbeitung der ursprünglichen Leitlinie aus dem Jahr 2006 offene Fragen über die Anwendbarkeit von GACP versus GMP oder die Forderung nach einer Kombination aus beidem behandeln wird. Angesichts eines wachsenden Marktes für pflanzliche Arzneimittel, z. B. Cannabisprodukte, sollen erweiterte Leitlinien zu diesem Thema offene Fragen klären.

Der IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council Federation) hat ein interessantes Positionspapier "Die Rolle von Hilfsstoffen bei der Ermittlung von N-Nitrosamin-Risiken für Arzneimittel" veröffentlicht. Das 7-seitige Paper beschreibt den Standpunkt des IPEC-Verbandes zur Rolle der Hilfsstoffe bei der Durchführung von N-Nitrosamin-Risikobewertungen für Arzneimittel.

Am 23. Februar 2022 legte die US-amerikanische FDA ein Vorschlagsdokument vor, die cGMP-Anforderungen der Verordnung über Qualitätssicherungssysteme für Medizinprodukte, namentlich die 21 CFR Teile 4 und 820, zu ändern: Die ISO 13485:2016 soll in Form von Verweisen in das US-Qualitätssystem aufgenommen werden. Dieser Vorschlag kommt vier Jahre, nachdem die US-FDA ihre Bereitschaft zur Angleichung der beiden Systeme angekündigt hat.

Der Annex 21: Importation of medicinal products ist am 21. Februar 2022 in finaler Version veröffentlicht worden und tritt am 21. August 2022 in Kraft. Der 6-seitige neue Anhang zum EU-GMP-Leitfaden fasst die GMP-Anforderungen an Inhaber einer Herstellungs/Einfuhrerlaubnis (Manufacturing Import Authorisation, MIA) von Human-, Prüf- und Tierarzneimitteln von außerhalb der EU/des EWR zusammen. Arzneimittel, die zur Ausfuhr in die EU/den EWR gelangen und weder in irgendeiner Form verarbeitet noch für das Inverkehrbringen in der EU/EWR-Markt freigegeben werden, fallen nicht darunter.

Die diesjährige Guidance Agenda des CDER (Center for Drug Evaluation and Research) ist veröffentlicht. Die Liste enthält die Leitlinien, die in 2022 erarbeitet oder fertiggestellt werden sollen. Die Agenda ist als Indikator für die Themen zu sehen, mit denen sich das CDER befassen wird, ist aber für das Center nicht bindend.

Dr. Robert M. Califf wurde am 17. Februar 2022 als neuer Leiter der US FDA vereidigt. Diese Position hatte er bereits von Februar 2016 bis Januar 2017, während des letzten Amtsjahres von Präsident Obama inne.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat mit Datum vom 22. Januar 2022 eine überarbeitete Version 7 ihrer Q&A-Leitlinien zu Nitrosaminen veröffentlicht. Die Überarbeitung listet ein neues zur Prüfung aufgenommenes Nitrosamin und einen aktualisierten Abschnitt über die Prüfung und Kontrolle von multiplen Nitrosamin-Verunreinigungen in einem Produkt. Als Schritt für Schritt-Anleitung und Orientierungshilfe steht dazu ein Entscheidungsbaum als Anhang 1 zur Verfügung.

Die Tierarzneimittelverordnung (Verordnung (EU) 2019/6) ist am 28. Januar 2022 in Kraft getreten.  Sie modernisiert die bestehenden Vorschriften für die Zulassung und Verwendung von Tierarzneimitteln in der Europäischen Union (EU). 

Das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) hat seinen GMP-Guide überarbeitet. Änderungen gab es durch

• den überarbeiteten Anhang 13 zur Herstellung von Prüfpräparaten und
• den neuen Anhang 16 zur Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe.

Am 31. Januar 2022 ist die neue Verordnung für klinische Prüfungen (EU) Nr. 536/2014 (CTR) in Kraft getreten, die die Richtlinie (EG) Nr. 2001/20/EG aufhebt. Dieser Schritt wird das operative Umfeld von Sponsoren in der EU erheblich erleichtern. Das neue Informationssystem für klinische Prüfungen (CTIS) dient als zentrale Anlaufstelle für die Einreichung und Bewertung von Daten zu klinischen Prüfungen in allen EU- und EWR-Ländern und ist, nach langer Wartezeit, live.

Die EMA hat am 10. Januar 2022 die Version 2 des Reflection paper on GMP and Marketing Authorisation Holders veröffentlicht. Die Änderung ist minimal: Im Bereich „Serialisation Data - Uploading Responsibilities wurde ein Abschnitt zu Auftragsherstellern (Contract Manufacturing Organisations, CMOs) ergänzt:

Wie die FDA bekannt gibt, wird die Ausbreitung der Omikron-Variante zu weiteren Verzögerungen in der Aufnahme von Inspektionstätigkeiten führen. Ursprünglich war geplant, die Inspektionsaufgaben ab Februar wieder verstärkt aufzunehmen. Dieser Termin wird nun mit den gegenwärtigen Entwicklungen der Covid-19-Pandemie weitergeschoben. Ein neues Datum wurde nicht kommuniziert.

Bereits im März letzten Jahres wurde eine Ausnahmeregelung zur Deaktivierung von Sicherheitsmerkmalen auf Arzneimittelverpackungen für Großhändler, die in das Vereinigte Königreich exportieren, getroffen. Die Änderung in der Delegierten Verordnung (EU) 2016/161 zu Sicherheitsmerkmalen bestand in einer temporären Ausnahme der Pflicht für Großhändler, das individuelle Erkennungsmerkmal (IE) von Arzneimitteln zu deaktivieren, die in das Vereinigte Königreich – als Drittland – exportiert wurden (wir berichteten). Diese Anpassung war ursprünglich für das Jahr 2021 vorgesehen.

Die Europäische Kommission hat Ende Dezember 2021 die Version 19 des Q&A zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht.

Was ist neu?

• Frage 1.29: Sind die individuellen Erkennungsmerkmale von Referenz- und Rückstellproben, die gemäß EU-GMP, Anhang 19, aus dem Lager genommen und im EMVS (European Medicines Verification System) hochgeladen wurden zu deaktivieren? Wenn ja, zu welchem Status?
  Antwort: Ja, wenn eine Packung eines Batchs nach dem Hochladen im EMVS als Referenz entnommen wird, sollte diese als „Referenzprobe“ deaktiviert werden.

Am 16. Dezember 2021 hat die EMA die Leitlinie „ICH Guideline Q9 (R1) on Quality Risk Management (QRM) Step 2b“ veröffentlicht.
Die Revision enthält wichtige ergänzende Bereiche:

• den Subjektivitätsgrad bei Risikobewertungen und bei QRM-Ergebnissen,
• die Risiken der Produktverfügbarkeit,
• das unzureichende Verständnis der Formalität von QRM-Tätigkeiten und
• den Mangel an „Eindeutigkeit“ bei risikobasierter Entscheidungsfindung.

Soziales Engagement gehört zur Unternehmenskultur des GMP-Verlags. Bereits seit der Gründung im Jahr 1999 engagieren sich die Verlagsleitung und die Mitarbeiter*innen in vielfältiger Weise. Dazu gehören auch jährliche Spenden an nationale und internationale Projekte.

Die International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA, hat ein umfassendes Reflexionsdokument zu verschiedenen Inspektionsmodellen veröffentlicht, die während der Covid-Pandemie eine Aufrechterhaltung von GCP- und GMP-Inspektionen ermöglichen. Die Arbeitsgruppe, die sich für das Paper verantwortlich zeigt, setzte sich aus Vertretern verschiedener Regulierungsbehörden weltweit zusammen. Um das Fazit der Gruppe vorwegzunehmen: Ferninspektionen ermöglichen eine minimale behördliche Aufsicht während der Pandemie, werden aber Vor-Ort-Inspektionen zukünftig nicht ersetzen können.

Die australische Behörde TGA hat am 01. Dezember 2021 eine Revision der Leitlinie zu Lizenzen und Zertifizierung "Guidance on Australian manufacturing licenses and overseas good manufacturing practice (GMP) certification" veröffentlicht. Die Neuerungen beziehen sich auf eine Erweiterung der möglichen Inspektionsarten sowie die Terminierung der Inspektion für Zulassungsverfahren.

Die EMA hat am 6. Dezember 2021 alle eingegangenen Stakeholder-Kommentare zur Leitlinie für Kombinationsprodukte  –  Guideline on quality documentation for medicinal products when used with a medical device – veröffentlicht (wir berichteten).  Sie tritt am 1. Januar 2022 in Kraft. Es sind Kommentare von 36 verschiedenen Interessenvertretern aus ganz Europa eingegangen, darunter z. B. MedTech Europe, Medicines for Europe oder auch die Parenteral Drug Association, PDA.

Um die Marktüberwachung von Medizinprodukten zu gewährleisten, müssen sich Hersteller, Bevollmächtigte und Importeure mit Sitz in der Schweiz innerhalb von drei Monaten, nachdem sie erstmals ein Produkt auf den Markt gebracht haben, einmalig bei der Swissmedic registrieren. Dies geht aus einer Meldung der Swissmedic von Ende November hervor.
Nach der Kontrolle der Antragsteller erhalten diese eine individuelle Schweizer Identifikationsnummer, die Swiss Single Registration Number (CHRN), zugewiesen.

Die Europäische Kommission hat am 26. November 2021 die Durchführungsverordnung (EU) 2021/2078 zur Europäischen Datenbank für Medizinprodukte, Eudamed, erlassen. Damit wird ein gesetzlich bindender Rahmen für alle Nutzer vorgegeben.

Mit dem 2. Dezember 2021 wurde ein neues allgemeines Kapitel zu Nitrosamin-Verunreinigungen in die United States Pharmacopeia (USP) aufgenommen. Damit sollen sowohl Pharmahersteller als auch Behörden darin unterstützt werden, das Vorhandensein von Nitrosaminen zu bewerten und entsprechende Kontrollstrategien und Analyseverfahren zu implementieren.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat ihr 142-Seiten starkes Dokument European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure  zu zentralen Zulassungsverfahren überarbeitet. Die Veröffentlichung vom 22. November 2021 enthält auch die Anpassungen, die bereits im Oktober vorgenommen wurden, sowie eine Aktualisierung des Absatzes 2.9 zur Verfahrensstruktur der Antragstellung vom November. Alle Änderungen am Dokument sind mit einem entsprechenden Datumshinweis gekennzeichnet und betreffen Abschnitt 2 " Steps prior to submitting the application".

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ein 13-seitiges Q&A mit 87 Fragen und Antworten zur Unterstützung der Integration von EudraGMDP und OMS (Organisation Management Services) in den neuen Rechtsrahmen für Tierarzneimittel herausgegeben. Die Fragen stammen aus einem Webinar der EMA zu diesem Thema.

Endlich ist die lang erwartete Nominierung für den nächsten FDA-Kommissar da. Präsident Biden hat Dr. Robert Califf nominiert, einen Experten für klinische Studien und Gründungsdirektor des Duke Clinical Research Institute.

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA  hat am 11. November 2021 Konzeptpapiere für die geplante Revision der Anhänge 4 und 5 des EU-GMP-Leitfadens zu Tierarzneimitteln veröffentlicht:

• Konzeptpapier zur Revision des Anhangs 4 - Herstellung von Tierarzneimitteln mit Ausnahme von immunologischen Tierarzneimitteln
• Konzeptpapier zur Revision des Anhangs 5 - Herstellung von immunologischen Tierarzneimitteln

Die Europäische Kommission hat ihre Ad-hoc-Working Group (WG) zu Pharmazeutika und Umwelt mit der Ausarbeitung eines Konzeptpapiers für einen rechtlichen Rahmen zum Thema "Arzneimittel in der Umwelt" beauftragt. Die 2020 gegründete Arbeitsgruppe wird von den Mitgliedstaaten Österreich, der Tschechischen Republik, Finnland, Frankreich, Deutschland, Irland, den Niederlanden, Slowenien, Spanien, Schweden, Polen, Rumänien, Italien sowie von der Europäische Arzneimittelagentur (EMA) unterstützt.

Die australische Arzneimittelbehörde TGA hat den Prozess für ein GMP-Clearing für ausländische Hersteller von Arzneimitteln und Biologika am 1. November 2021 aktualisiert. Da die COVID-Pandemie nach wie vor ein zentrales Problem darstellt, benennt die TGA Ferninspektionen als die einzige derzeit verfügbare Möglichkeit für Zulassungsverfahren.

Die Europäische Kommission hat die Zusammenstellung von Gemeinschaftsverfahren für Inspektionen und Informationsaustausch - Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information überarbeitet und umstrukturiert. Neu ist neben inhaltlichen und redaktionellen Anpassungen eine Aufteilung des 295-seitigen Dokuments in einen Part I mit den Verfahrensthemen sowie einen Part II, der Auslegungsdokumente und Templates enthält. Die letzte Aktualisierung der Dokumente wurde 2014 vorgenommen.

Das Center for Devices and Radiological Health (CDRH) der FDA hat seine Listen mit Leitlinien veröffentlicht, die im nächsten Jahr zur Veröffentlichung geplant sind. Zum jetzigen Zeitpunkt ist das CDRH daran interessiert externes Feedback zu erhalten, ob die aufgelisteten Dokumente überarbeitet oder zurückgezogen werden sollten.

Die US-amerikanische FDA, die kanadische Health Canada und die britische Aufsichtsbehörde MHRA haben gemeinsam 10 Leitprinzipien zur Unterstützung der Entwicklung einer Guten Praxis des maschinellen Lernens (Good Machine Learning Practice, GMLP) veröffentlicht. Als grundlegender Ansatz soll dadurch ein Beitrag zur Förderung sicherer, wirksamer und qualitativ hochwertiger Medizinprodukte unter Verwendung von KI (künstliche Intelligenz) und ML (maschinelles Lernen) geleistet werden.

Das für Inspektionen und andere Vor-Ort-Aktivitäten zuständige Office of Regulatory Affairs (ORA) der FDA hat seine Zusammenfassung der Inspektionsbeobachtungen aus den FDA-Forms 483 von Oktober 2020 bis September 2021 veröffentlicht.

Die United States Pharmacopeia USP, hat das neue Chapter 1220 „Analytical Procedure Life Cycle" veröffentlicht. Dieser Schritt kommt vor der eigentlichen offiziellen Veröffentlichung, die für November dieses Jahres vorgesehen ist. Das Kapitel befasst sich mit den Validierungsaktivitäten, die während des gesamten Lebenszyklus eines Analyseverfahrens stattfinden und bietet einen Rahmen für die Umsetzung des Lebenszyklusansatzes.

Am 14. Oktober 2021, hat die Europäische Kommission eine "schrittweise Einführung" der kommenden Verordnung über In-vitro-Diagnostika, IVDR, vorgeschlagen. Begründet wird dies damit, dass eine Unterbrechung der Versorgung mit den unter die Regulierung fallenden wesentlichen Gesundheitsprodukten vermieden werden soll. Weiter wird eine nicht ausreichende Kapazität bei den Benannten Stellen angeführt. Die IVDR würde regulär mit dem 26. Mai 2022 in Kraft treten.