21.02.2019

GMP-BERATER AL 55

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

GMP-Praxiswissen

24.M Risikomanagement in der Transportkette
24.N Qualifizierung von aktiven Großsystemen
24.O Qualifizierung von Thermoversandgebinden
24.P Logistikdienstleister
24.Q Transportverifizierung
24.S GDP-Inspektionen: häufige Mängel bei der Qualifizierung von Logistikdienstleistern und wie man sie vermeidet

GMP-Regularien

G.1.2 Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission
G.2 Richtlinie 2001/82/EG: Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (NUR ONLINE)
H.3.4.1 Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs)
H.4.17 EU-GMP-Leitfaden Anhang 17: Echtzeit-Freigabeprüfung und Parametrische Freigabe

GMP-Praxiswissen

Kapitel 24 Lagerung und Transport

24.M Risikomanagement in der Transportkette

Mit zunehmender Entfernung der Prozesse vom pharmazeutischen Unternehmer nimmt dessen Einfluss auf die Qualität der Prozesse ab. Gleichzeitig werden Aufgaben von Dienstleistern aus GMP-fernen Bereichen übernommen. Dem pharmazeutischen Auftraggeber von logistischen Dienstleistungen kommt daher eine Kontrollfunktion zu. Zur Identifizierung, Bewertung und Steuerung der Risiken können Methoden des Risikomanagements eingesetzt werden. Die hierzu erforderliche Segmentierung der Transportkette zeigt, dass sich die potentiellen Risiken von Transportabschnitt zu Transportabschnitt verändern. Die Ergebnisse einer Risikoanalyse können z.B. als Basis für die Qualifizierung von Transportfahrzeugen, Versandgebinden und Transportdienstleistern dienen. (Dr. N. Spiggelkötter)

24.N Qualifizierung von aktiven Großsystemen

Die Qualifizierung von LKW-Trailern erfolgt in zwei Phasen: Die Funktionsqualifizierung erfolgt im Leerzustand. Kritisch sind hier die Auswahl eines geeigneten Temperaturprofils, sowie die Festlegung der Testdauer. Die DIN Spec 91323 liefert hier einen Ansatz zur einheitlichen Qualifizierung von Nutzfahrzeugen innerhalb von Deutschland. Bei der anschließenden Leistungsqualifizierung im Realbetrieb kommt der Beladungszustand als weiterer Einflussfaktor hinzu. Die Testfahrten sollen einerseits unter repräsentativen Bedingungen stattfinden, andererseits aber auch Extremsituationen abdecken. Die Qualifizierung eines 2-Zonen-Fahrzeugs stellt weitergehende Anforderungen, da unterschiedliche Temperaturbereiche qualifiziert werden müssen. (Dr. N. Spiggelkötter)

24.O Qualifizierung von Thermoversandgebinden

Die Qualifizierung von Thermoversandgebinden umfasst die Designqualifizierung, bei der grundlegende Anforderungen definiert werden, und die anschließende Funktions- und Leistungsqualifizierung, bei der die Leistungsdaten des Gebindes ermittelt werden. Bei der Auswahl eines geeigneten Thermoversandgebindes sind zahlreiche Bewertungs- und Leistungskriterien zu berücksichtigen. Dazu zählen z.B. das verwendete Isolationsmaterial, die Position der Kühlelemente und das Nettonutzvolumen. Für die Funktionsqualifizierung, die am leeren Gebinde durchgeführt wird, muss ein geeignetes Temperaturprofil ausgewählt werden. Hierbei unterscheidet man grundsätzlich zwischen Profilen mit konstanter Außentemperatur und solchen mit wechselnden Temperaturen. Bei der Leistungsqualifizierung wird das Temperaturhaltevermögen der beladenen Box unter Realbedingungen geprüft. (Dr. N. Spiggelkötter)

24.P Logistikdienstleister

Logistikdienstleister übernehmen immer weitreichendere Aufgaben in der Lieferkette. Neben den Kernaufgaben der Logistik kommen zunehmend Sonderund Komplementärfunktionen hinzu, die wettbewerbsentscheidend sein können. Zum Anforderungsprofil eines Logistikdienstleisters gehören die Abgrenzung von Schnittstellen, das Vorhandensein eines QM-Systems, die regelmäßige Schulung von Mitarbeitern, das Management von Subunternehmern sowie ein zuverlässiges Informationsmanagement. Für die Auswahl und Qualifizierung eines Logistikdienstleisters spielt auch das angestrebte Distributionsverfahren eine große Rolle. Am Beispiel eines Kühltransports werden kritische Aspekte des LKW-Landverkehrs, der Verteillogistik und des Kurierdienstes beleuchtet.
Die Qualifizierung von Logistikdienstleistern wird am Beispiel eines Spediteurs beschrieben. Mögliche Fragen für ein Erstaudit sind in einem Fragenkatalog zusammengefasst. (Dr. C. Frick, Dr. N. Spiggelkötter)

24.Q Transportverifizierung

Um die Validität einer Transportkette sicher zu stellen, müssen zunächst alle Einzelschritte qualifiziert bzw. verifiziert werden. Am Beispiel eines Kühltransports wird die Validierbarkeit unterschiedlicher Transportarten aufgezeigt. Während die Einhaltung des geforderten Temperaturbereichs beim Transport in einem aktiv gekühlten Fahrzeug unabhängig von der Außentemperatur möglich ist, bietet der Transport in passiv temperierten Gebinden trotz unterschiedlicher Packschemata nur bei gemäßigten Außentemperaturen ausreichenden Schutz. Die Verifizierung einer globalen Transportkette vom Hersteller bis zum Endverbraucher stellt aufgrund der vielen Teilschritte, der großen Anzahl beteiligter Personen und der möglichen Einflussfaktoren eine große Herausforderung dar. Hier kann es hilfreich sein, Logistikdienstleister und/oder Distributionszentren vertraglich einzubinden, die ihrerseits über ein entsprechendes QS-System verfügen. (Dr. C. Frick, Dr. N. Spiggelkötter)

24.S GDP-Inspektionen: häufige Mängel bei der Qualifizierung von Logistikdienstleistern und wie man sie vermeidet

In diesem Kapitel werden die 10 häufigsten Mängel bei der Qualifizierung von Logistikdienstleistern vorgestellt, die im Rahmen von GDP-Inspektionen durch die zuständige Überwachungsbehörde auftraten. Sehr häufig wurde z.B. ein unausgereiftes Qualitätsrisikomanagement für die Qualifizierung von Logistikdienstleistern festgestellt.
Hinter den Mangelformulierungen steht häufig eine fehlende Nachvollziehbarkeit der tatsächlich vielleicht sogar vorhandenen Gedankenprozesse des inspizierten Unternehmens. In kaum einem Inspektionsbericht steht nicht an irgendeiner Stelle „es war unklar, warum…“ oder „es war nicht (dokumentiert) nachvollziehbar, dass…“.
Aber es hakt nicht nur an der Nachvollziehbarkeit. In diesem Kapitel wird z.B. auch gezeigt, woran es oft scheitert, wenn Großhändler den Qualifizierungsumfang auf Basis eines sogenannten GDP-Zertifikats reduzieren möchten. Oder welche Probleme die Einbeziehung beauftragter Dritter mit sich bringt.
Für die häufigsten Mängel bei der Qualifizierung von Logistikdienstleistern werden Strategien aufgezeigt, um diese Mängel zu vermeiden. Sie bekommen für jeden Mangel eine klare Handlungsanweisung in Form einer kleinen Tabelle an die Hand. Außerdem erhalten Sie konkrete Hilfestellungen für die Praxis, z.B. zum Vorgehen bei der Erstellung der notwendigen SOPs oder eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Prüfung der Qualifizierung eines Transportdienstleisters durch den Logistikdienstleister. (L. Joos)

GMP Regularien

Kapitel G Regularien Europa

G.1.2 Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission

Die Delegierte Verordnung 2016/161 zur sogenannten „Fälschungsrichtlinie“ 2011/62/EU legt obligatorische Sicherheitsmerkmale für die Verpackung von Humanarzneimitteln fest, die ab dem 9. Februar 2019 verbindlich werden.
Umgesetzt wird damit ein System, das die Identifizierung und die Feststellung der Echtheit von Arzneimitteln durch eine End-to-End-Überprüfung aller Arzneimittel, die die Sicherheitsmerkmale tragen, gewährleistet. Bestimmte Arzneimittel, bei denen ein höheres Fälschungsrisiko besteht, sollen zusätzlich durch eine Überprüfung seitens der Großhändler entlang der gesamten Lieferkette verifiziert werden. In der Praxis sollten Echtheit und Unversehrtheit der am Beginn der Lieferkette auf der Verpackung eines Arzneimittels angebrachten Sicherheitsmerkmale zu dem Zeitpunkt überprüft werden, zu dem das Arzneimittel an die Öffentlichkeit abgegeben wird, d. h. in der Apotheke. Zwei Elemente auf der Medikamentenverpackung sind hier zu nennen:

  • Ein individuelles Erkennungsmerkmal (unique identifier) zur Überprüfung der Echtheit in Form eines zweidimensionalen Barcodes
  • Eine Vorrichtung gegen Manipulation auf der Verpackung (anti-tampering device) bestimmter Humanarzneimittel zur Überprüfung der Unversehrtheit.

Die Richtlinie 2011/62/EU zur Verhinderung des Eindringens gefälschter Arzneimittel in die legale Lieferkette ist Bestandteil der Richtlinie 2001/83/EG und in ihrem GMP-BERATER in Kapitel G.1 zu finden.

G.2 Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (NUR ONLINE)

Analog zur Richtlinie 2001/83/EG für Humanarzneimittel wurden alle Richtlinien, die Arzneimittel zur Anwendung bei Tieren betrafen, in der Richtlinie 2001/82/EG zu einem Gemeinschaftskodex für Tierarzneimittel zusammengefasst. Die Richtlinie für Tierarzneimittel wurde im Sinne der Vollständigkeit neu aufgenommen.

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

H.3.4.1 Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs)

Die Europäische Kommission hat am 24.11.2017 die finale Version der GMP-Leitlinien zu Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs) veröffentlicht. Darunter
fallen die drei Bereiche Gentherapeutika, somatische Zelltherapeutika und Produkte aus Gewebezüchtungen (Tissue-Engineering).
Das 90-seitige Dokument, so die Europäische Kommission, passt die GMP-Anforderungen innerhalb der Europäischen Union an die spezifischen Besonderheiten von ATMPs an. Berücksichtigt werden komplexe und hochinnovative Herstellungsmethoden, die speziell für diese Produkte entwickelt wurden. Die Leitlinien unterstützen einen risikobasierten Ansatz für die Herstellung und Prüfung von ATMPs und sollen gewährleisten, dass diese neuartigen Arzneimittel in gleichbleibender Qualität und nach hohen Standards hergestellt und auch geprüft werden.

H.4.17 EU-GMP-Leitfaden Anhang 17: Echtzeit-Freigabeprüfung und Parametrische Freigabe

Mit dieser Aktualisierungslieferung erhalten Sie den Anhang 17 in Gegenüberstellung mit der offiziellen deutschen Übersetzung. Das 8-seitige Dokument ist seit Dezember 2018 in Kraft.
Der Fokus liegt neu auf der Implementierung eines sicheren Systems zur Echtzeit-Freigabeprüfung (Real Time Release Testing, RTRT). Dieses Konzept kann nun auch auf Herstellungsprozesse von biologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen und Zwischenprodukten angewendet werden. Fortschritte in der Anwendung von prozessanalytischen Technologien (PAT, Process Analytical Technologies), von Quality by Design (QbD) und den Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements (QRM) ermöglichen eine angemessene Kombination von verschiedenen Formen der Prozesskontrolle. Darüber hinaus liefert eine zeitnahe Überwachung und Verifizierung von vorgegebenen Produkteigenschaften während des Herstellungsprozesses genauere Hinweise auf die Produktqualität als eine reine Kontrolle des Endproduktes.


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