GMP-BERATER AL 52

GMP-Praxiswissen

Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme

1.L Tätigkeiten im Auftrag

Die Vergabe von Dienstleistungen an Dritte (Outsourcing) spielt eine zunehmend wichtige Rolle vor dem Hintergrund wachsender Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an Arzneimittel einerseits und dem zunehmenden Kostendruck im Gesundheitswesen andererseits. Outsourcing ermöglicht eine Fokussierung auf Kernkompetenzen sowohl beim Auftraggeber als auch beim Auftragnehmer. So bietet sich Outsourcing z.B. beim Einsatz spezieller Technologien oder teurer Ausrüstung an, ermöglicht Zugriff auf externes Fachwissen und schafft gleichzeitig Ressourcen im eigenen Betrieb.

Die rechtlichen Grundlagen für die Vergabe von Tätigkeiten sind auf europäischer Ebene in der Richtlinie 2003/94/EG verankert und im Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens weiter ausgeführt. Die Umsetzung in nationales Recht ist durch die AMWHV gegeben. Grundsätzlich gilt, dass die Verantwortung für die vergebenen Tätigkeiten letztlich beim Auftraggeber verbleibt.

Die Sicherstellung, dass ein Arzneimittel unter Einhaltung aller rechtlichen Vorschriften hergestellt und geprüft wurde, unterliegt in letzter Instanz immer dem Auftraggeber bzw. der Sachkundigen Person des Auftraggebers. Daher ist es von großer Wichtigkeit, alle notwendigen Verfahren zur Auswahl, Qualifizierung und Überwachung von Dienstleistern im QS-System des Auftraggebers zu beschreiben. Außerdem müssen die jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten in einem Verantwortungsabgrenzungsvertrag festgehalten werden. Hierzu zählt auch die Weitergabe von Informationen in beide Richtungen. Der Auftraggeber ist verpflichtet, die Qualität der Dienstleistungen kontinuierlich zu überwachen und die Aktualität der vertraglichen Vereinbarungen im Product Quality Review zu prüfen.

Der Verantwortungsabgrenzungsvertrag muss sicherstellen, dass alle Aufgaben den beteiligten Parteien so zugeordnet werden, dass keine Lücken oder Überschneidungen entstehen. Insbesondere der Umgang mit Änderungen und Abweichungen bedarf einer klaren Regelung.

Bei der Erstauditierung eines Dienstleisters stehen dessen QS-System und die damit verbundenen allgemeinen Abläufe im Vordergrund. Folgeaudits sollten risikobasiert ausgerichtet werden. Ein wesentliches Ziel des Audits besteht darin, den Vertragspartner persönlich kennen zu lernen und damit eine Vertrauensbasis für die weitere Zusammenarbeit zu schaffen. (Dr. Frank Böttcher, RA Dr. Martin Wesch)

Kapitel 5 Pharmawasser

5.B Erzeugung von Pharmawasser

Bei der Erzeugung von Pharmawasser wird das Trinkwasser zunächst einer Vorbehandlung unterzogen, um Inhaltsstoffe, die bei der weiteren Aufbereitung unerwünscht sind, zu entfernen. Zu den Vorbehandlungsverfahren zählen die Filtration, die chemische Stabilisierung, die UV-Bestrahlung und die Enthärtung mittels Ionenaustausch. Welche Verfahren zum Einsatz kommen, richtet sich nach der Ausgangsqualität des Speisewassers, die durch eine Wasseranalyse bestimmt wird.

Zur Erzeugung von Gereinigtem Wasser werden unterschiedliche Verfahren in sogenannten Aufbereitungsanlagen kombiniert. Die Technologie der Umkehrosmose ist zur Herstellung von gereinigtem Wasser weit verbreitet und wird häufig durch eine Elektrodeionisation ergänzt.

Gereinigtes Wasser dient als Ausgangsprodukt für die Herstellung von Hochgereinigtem Wasser (HPW) und Wasser für Injektionszwecke (WFI). Während HPW durch Membrantechnik erzeugt werden darf, war bisher für WFI die Destillation als alleinige Erzeugungsmethode vorgeschrieben. Seit April 2017 gilt die neue EP-Monographie für Wasser für Injektionszwecke. Damit ist nun die Herstellung von WFI mittels Membrantechnik auch in Europa erlaubt. Die Vorteile und möglichen Risiken einer kalten WFI-Erzeugung mittels Membrantechnik werden ausführlich diskutiert.

Funktionsweise und Einsatzmöglichkeiten verschiedener Technologien, wie Ionenaustausch, Umkehrosmose, Elektrodeionisation, Ultrafiltration und die verschiedenen Technologien bei der Destillation werden eingehend beschrieben und hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile bewertet (Dr. Herbert Bendlin, Fritz Röder).

Kapitel 22 Medizinprodukte

22.I Herstellprozess

Der Herstellprozess nimmt eine besondere Stellung in der Prozesslandschaft einer Medizintechnikfirma ein. Alle Bemühungen des Qualitätsmanagementsystems sind auf die Sicherheit und die Leistungsfähigkeit des Medizinprodukts ausgerichtet. Das Ergebnis des Herstellprozesses ist das fertige Medizinprodukt. Damit steht der Herstellprozess am Ende einer Kette vieler Voraussetzungen, die in der Medizintechnik erfüllt werden müssen. Grundsätzlich ist eine gewisse Flexibilität bezüglich der Kontrollen in der Herstellung und Verarbeitung von Medizinprodukten erlaubt. Es liegt in der Verantwortung der Organisation, die erforderlichen Kontrollen und Akzeptanzkriterien festzulegen, um zu gewährleisten, dass Medizinprodukte sicher und wirksam sind und den festgelegten Anforderungen entsprechen. Die Endabnahme und Freigabe muss protokolliert werden, bevor die CE-Kennzeichnung (in Europa) aufgebracht werden darf. (Arian Mingo, Claudia Pachl)

Kapitel 24 Lagerung und Transport

24.R GDP-Audit-Checkliste für Lagerung und Transport von Humanarzneimitteln, Wirkstoffen und Medizinprodukten

Die GDP-Audit-Checkliste wurde komplett überarbeitet und aktualisiert. Neu sind die EU-GDP-Leitlinien für Wirkstoffe als Referenz mit aufgenommen worden. Hier die vollständige Liste der berücksichtigten Regularien:

• EU-GDP-Leitlinien für Humanarzneimittel
• EU-GDP-Leitlinie für Wirkstoffe
• EU-GMP-Leitfaden
• WHO TRS Nr. 957 (2010), Annex 5
• DIN EN ISO 13485:2016

Mit über 700 Fragen ist die Checkliste ein praxisorientiertes Arbeitsmittel zur Vorbereitung und Durchführung von Selbstinspektionen mit Schwerpunkt GDP. Für Sie bedeutet das im Alltag nicht nur eine enorme Zeitersparnis, sondern auch die Sicherheit, alle Anforderungen zu erfüllen.

Schritt für Schritt lässt sich anhand des Fragenkatalogs die Einhaltung sämtlicher GDP-Anforderungen an die Bereiche des Produktlebenszyklus von Humanarzneimitteln, deren Wirkstoffen sowie Medizinprodukten überwachen, prüfen und direkt dokumentieren. Die Checkliste kann natürlich auch zur Auditierung von Dienstleistern in diesem Umfeld verwendet werden.

GMP-Regularien

C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.14 Glossar für die Arzneimittelüberwachung

Das Glossar wurde von der ZLG aktualisiert und um den Begriff „Votum“ erweitert.

D Aide-Mémoire

D.9 Aide-Mémoire 07122901: Inspektion der Validierung von Herstellprozessen (Prozessvalidierung)

Drei Jahre sind vergangen seit der Veröffentlichung des revidierten Anhang 15 „Qualifizierung und Validierung“. Nun hat die ZLG ein neues Aide-Mémoire zur Inspektion der Prozessvalidierung verfasst, das dem Leser einen gut strukturierten Wegweiser für die Planung und Durchführung der Prozessvalidierung liefert. Hier beschreibt die Behörde, welche Erwartungen sie an die Inspektion der Prozessvalidierung stellt. Die Inhalte aller wichtigen Validierungsdokumente werden detailliert aufgelistet, alle wichtigen Voraussetzungen für die Durchführung erläutert. Hier gibt es auch konkrete Antworten auf häufig gestellte Fragen, z.B. zur Anzahl der Validierungschargen, zur Freigabe, zu Challenge-Tests u.v.m.

Zwei wichtige Themen werden besonders ausführlich behandelt:

• der Einsatz von Qualitätsrisikomanagement (QRM)
• die Gestaltung der fortgesetzten Prozessverifikation (OPV)

Dabei konzentriert sich das Aide-Mémoire nicht nur auf das Kernthema Prozessvalidierung als Gegenstand der Inspektion, sondern liefert auch wichtige Informationen rund um die Prozessentwicklung als Voraussetzung für einen validierbaren Prozess. Und es begnügt sich nicht mit der Darstellung der Prozessvalidierung „as is“, sondern beschreibt den Einsatz neuer Konzepte für ein vertieftes Prozessverständnis als Voraussetzung für den Einsatz moderner Herstellungstechnologien.

Aufgrund seiner Bedeutung für die Pharmazeutische Industrie haben wir dieses Dokument in Zusammenarbeit mit concept heidelberg für Sie ins Englische übersetzen lassen.

E Gesetzen und Richtlinien Deutschland

E.4 AM-HandelsV

Es erfolgten Korrekturen in der Einleitung und in §13.

H Gesetze und Richtlinien Europa

H.1-H.17 EU-GMP-Leitfaden

Diese H-Kapitel wurden redaktionell überarbeitet und im Layout vereinheitlicht.

J ICH-Leitlinien

J.3.C ICH Q3C(R6) Leitlinie für Restlösungsmittel

Die Leitlinie ICH Q3C (R6) wurde ergänzt um

• Triethylamin, das neu als Lösungsmittel der Klasse 3 eingestuft und aufgenommen wurde, mit einem PDE von 62,5 mg/Tag und
• Methylisobutylketon, das nicht mehr in Klasse 3, sondern neu als Lösungsmittel der Klasse 2 (Lösungsmittel mit inhärenter Toxizität) eingestuft und gelistet wurde, mit einem PDE von 45 mg/Tag. Diese Einstufung ergab sich aus aktuellen Studien zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen.

Diese Leitlinie der ICH erhalten Sie mit einer deutschen Übersetzung unseres Verlags.