07.03.2016

GMP-BERATER AL 43

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

GMP-Praxiswissen

6.B Qualifizierung von Wassersystemen
7.D Informationsquellen
8.E Einwaage
18.F Inprozesskontrolle
24.E Probenahme

GMP-Regularien

C.14 EU-GMP-Leitfaden Teil II kombiniert mit APIC GMP für APIs „How to do", Version August 2015
E.2 Abschnitt 2 Qualitätsmanagement
E.3 Abschnitt 7 Materialmanagement
H.6.16 Abschnitt 11 Laborkontrollen
H.6.17.1 Abschnitt 15 Beanstandungen und Rückrufe
J.7.1 Code of Federal Regulations (CFR)

GMP-Praxiswissen (Band 0–6)

Kapitel 6 Qualifizierung

6.B Tätigkeiten im Vorfeld der Qualifizierung

Qualifizierung muss sein. Nicht wegen regulatorischer Anforderungen, sondern weil jeder ein Interesse daran haben sollte, dass ein teurer Ausrüstungsgegenstand, auch genau das tut, was man von ihm erwartet. Qualifizierung bedeutet Teamwork. Vertreter verschiedener Disziplinen bilden eine Arbeitsgruppe, welche die Qualifizierung durchführt. Verantwortlich für die Qualifizierung bleibt auch bei der Delegation an firmeninterne oder externe Stellen der Leiter der Herstellung. Die Risikoanalyse hilft, kritische Ausrüstungsteile und Funktionen zu erkennen und damit den Qualifizierungsaufwand in allen Phasen auf die qualitätsrelevanten Aspekte zu beschränken. Ferner legt die Risikoanalyse Inhalte für Arbeitsanweisungen (SOP), Instandhaltungsaktivitäten und Kalibrierungsprogramme fest. (Ulrike Reuter)

Kapitel 7 Prozessvalidierung

7.D Validierungsdokumentation

Der Validierungsmasterplan (VMP) ist ein übergreifendes Dokument, das die individuelle Validierungsstrategie eines Unternehmens beschreibt und der Strukturierung und Steuerung von Validierungsaufgaben dient. Im Validierungsmasterplan werden das Vorgehen bei Validierungsprojekten, die Verantwortlichkeiten und die firmenspezifische Terminologie festgelegt. Je nach Anwendungsbereich kann der VMP unterschiedlich gestaltet sein. Der VMP dient der internen und externen Kommunikation. Im Validierungsplan wird das detaillierte Vorgehen bei einer Validierungsstudie festgelegt. Neben der genauen Beschreibung von Prozessablauf, IPC, Qualitätsmerkmalen, Geräten, Einsatzstoffen, Analysenmethoden, Prüfplan, Musterzügen und Akzeptanzkriterien werden Zeitplan und Verantwortlichkeiten sowie Auswertungsmethoden definiert. Im Validierungsbericht werden die bei Herstellung und Prüfung der Validierungschargen gesammelten Daten ausgewertet und mit den Vorgaben im Validierungsplan (Akzeptanzkriterien) verglichen. Auf der Basis dieser Ergebnisse wird die Schlussfolgerung gezogen und dokumentiert, ob der untersuchte Prozess entsprechend der jeweiligen Validierungsphase als validiert zu betrachten ist, oder ob vor Beginn der nächsten Validierungsphase/-stufe weitere Aktivitäten (z.B. Prozessoptimierung, engmaschige Überwachung, Fertigung weiterer Validierungschargen, o.ä.) erforderlich sind. (Dr. Christine Oechslein)

Kapitel 8 Reinigungsvalidierung

8.E Festlegung von Grenzwerten

Die Berechnung der zulässigen Rückstände von Wirkstoffen und Reinigungsmitteln nach der Reinigung der Produktionsausrüstung muss zukünftig auf einer toxikologischen Bewertung basieren. Ein geeigneter Ansatz ist die Verwendung von PDE-Werten. Alternative Bewertungsmöglichkeiten sind das Banding oder das TTC-Konzept. Das visuelle Kriterium wird als alleiniges Kriterium zur Beurteilung des Reinigungserfolges nicht mehr akzeptiert. Dennoch ist es eine grundlegende GMP-Anforderung, dass Anlagen nach der Reinigung frei von sichtbaren Verunreinigungen sein müssen. Die bisher üblichen Ansätze zur Grenzwertberechnung nach dem ppm- oder 1/1000-Dosis-Kriterium werden im neuen Anhang 15 zum EU-GMP-Leitfaden nicht mehr erwähnt und sind als obsolet anzusehen. (Dr. Jens Hrach)

Ausgehend vom PDE-Wert muss berechnet werden, wie hoch der zulässige Rückstand im jeweiligen Folgeprodukt sein darf und welche Mengen in den einzelnen Proben gefunden werden dürfen. Die Berechnung der zulässigen Rückstandsmenge im Folgeprodukt sollte unter Annahme von worst-case Bedingungen für alle in der Berechnungsformel enthaltenen Größen erfolgen. Die zulässige Rückstandsmenge in einer Probe wird ausgehend von der zulässigen Rückstandsmenge im Folgeprodukt unter Berücksichtigung der gesamten produktberührenden Oberfläche und der Probenflache berechnet. Grenzwerte für den mikrobiellen Status können aus Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden abgeleitet werden. (Dr. Doris Borchert)

Kapitel 18 Inspektionen

18.F Selbstinspektion

Selbstinspektionen dienen neben der reinen Überwachung auch der kontinuierlichen Verbesserung des Qualitätsniveaus, da hier potentielle Risiken und Verbesserungsmöglichkeiten identifiziert werden können. Dies erfordert ein entsprechendes Bewusstsein bei allen Beteiligten und eine offene Kommunikation. Selbstinspektionen sind nach schriftlich festgelegten Verfahren zu planen, durchzuführen und zu dokumentieren. Festgestellte Mängel sollen nach einem einheitlichen Schema bewertet und abgestellt werden. Dabei ist es sinnvoll, vergleichbare Klassifizierungen zu Behördeninspektionen und Audits zu verwenden, um die Vergleichbarkeit zu ermöglichen. Durch genaue Planung und mit Hilfe von Checklisten oder Aide-Mémoires können Selbstinspektionen sinnvoll und effektiv zur Überprüfung des GMP-Status und zur kontinuierlichen Verbesserung des Qualitätsniveaus genutzt werden. (Dr. Christian Gausepohl)

Kapitel 24 Lagerung und Transport

24.E Qualifizierung eines Kühllagers

Ganz gleich, ob es sich um die Qualifizierung eines neu zu errichtenden Kühllagers oder die Qualifizierung eines bereits bestehenden handelt: eine sichere Lagerung im Bereich von 2–8°C ist essentiell zum Erhalt der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit kühl zu lagernder Arzneimittel. Selbst moderate Temperaturabweichungen können bei diesen Präparaten zu einem kompletten Verlust der Wirksamkeit bzw. Bildung von Antigenen oder Toxinen führen. Eine sorgfältige Vorausplanung und Kommunikation mit allen Beteiligten sind wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Durchführung der Qualifizierung. Die Qualifizierung eines neu errichteten Kühlhauses kann nach dem V-Modell ablaufen. Dabei spielt die Risikoanalyse eine tragende Rolle. Essentielle Prüfungen wie z.B. die Temperaturverteilungsmessung (Mapping) können bereits während des SAT erfolgen. Die Ergebnisse des Temperaturmappings bilden die Grundlage für die Einrichtung des Monitoring-Systems, d.h. der dauerhaften Temperaturmessung und deren Dokumentation. Auch Kühlhäuser, die bereits in Betrieb sind, aber bislang noch nicht qualifiziert wurden, müssen gemäß den aktuellen GDP-Anforderungen zumindest über eine PQ, welche ein Mapping mit beinhaltet, qualifiziert werden. Die erforderlichen Qualifizierungsschritte und deren Inhalte sind entsprechend anzupassen. Auch hier spielt die Risikoanalyse eine wichtige Rolle. Um den qualifizierten Status aufrecht zu erhalten, ist eine regelmäßige Wartung und Kalibrierung ebenso erforderlich wie die Implementierung von Systemen zum Änderungs- und Abweichungsmanagement. (Dr. Christoph Frick)

GMP-Regularien (Band A-H)

Kapitel C ZLG Verfahrensanweisungen

C.14 Glossar für die Arzneimittelüberwachung ZLG (Online verfügbar)

Die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) ist Herausgeber zahlreicher Verfahrensanweisungen und Aide-Mémoires. Die in diesen Dokumenten verwendeten Schlüsselbegriffe werden im „Glossar für die Arzneimittelüberwachung“ erläutert. Mit dieser Aktualisierungslieferung erhalten Sie dieses Glossar in der neuesten Fassung vom 29. Oktober 2015. Dieses Dokument steht Ihnen online unter folgendem Link zur Verfügung: www.gmp-berater.de.

Kapitel E Gesetze und Richtlinien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz

Das Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) steht Ihnen nun in der Fassung vom 10. Dezember 2015 (BGBl. I S. 2210) zur Verfügung. Die Änderungen beinhalten unter anderem Neuerungen im Anti-Doping-Gesetz, im Bereich Tierarzneimittel und Ergänzungen im Gebührenrecht.

E.3 MPG – Medizinproduktegesetz

Mit dieser Aktualisierungslieferung erhalten Sie das Medizinproduktegesetz in der neuesten Fassung. Es wurde zuletzt durch Artikel 278 V vom 31. August 2015 geändert. Die Änderungen durch die Zehnte Zuständigkeitsanpassungsverordnung betreffen die Paragraphen §15, §16 und §37.

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

H.6.16 Anhang 16: Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe

Die EU-Kommission hat die lang erwartete Endfassung des umfassend revidierten Anhangs 16 des EU-GMP-Leitfadens veröffentlicht, die am 15. April 2016 in Kraft treten wird. Die Revision erfolgte, um der fortschreitenden Globalisierung der pharmazeutischen Lieferkette Rechnung zu tragen und gleichzeitig neue Qualitätskontrollstrategien einzuführen. In erster Linie soll dem Eindringen von gefälschten Arzneimitteln in die Lieferkette weiter vorgebeugt werden. Es wurden aber z.B. auch die Vorgaben aus den ICH-Dokumenten Q8, Q9 und Q10 miteinbezogen. Die finale Version zeigt große Übereinstimmung mit der Entwurfsversion. Neu ist für importierte Arzneimittel die Möglichkeit des Probenzugs im Drittland. Hierzu müssen in jedem Fall eine technische Begründung und ein formaler Qualitätsrisikomanagement- Prozess dokumentiert sein. Sie erhalten dieses wichtige Dokument mit einer deutschen Übersetzung des Verlages.

H.6.17.1 Annex 17 Draft: Real Time Release Testing

Der GMP-BERATER wird basierend auf Kundenwünschen kontinuierlich verbessert. Deshalb liefern wir Ihnen nun eine Synopse für den Anhang 17 des EU-GMP-Leitfadens (Vergleich zwischen aktueller Version und Entwurf). So können Sie den Überarbeitungsprozess besser beobachten und schneller Ihre Schlüsse ziehen. Wir stellen Ihnen diese Vergleichstabelle mit den englischen Originaltexten zur Verfügung.
Die Europäische Kommission hat am 15. September 2015 eine 7-seitige Entwurfsversion zum Anhang 17 vorgelegt. Der Entwurf mit dem Titel Annex 17: Real Time Release Testing – Echtzeit-Freigabeprüfung, soll die Version des Anhangs 17 aus dem Jahr 2002 ersetzen, deren Priorität noch auf der parametrischen Freigabe für sterile Produkte liegt. Seither ergaben sich jedoch signifikante Änderungen im GMP-Bereich, dies vor allem durch die Einführung der Richtlinien ICH Q8, Q9, Q10 und Q11. Der Fokus liegt nun auf der Implementierung eines sicheren Systems zur Echtzeit-Freigabeprüfung (Real Time Release Testing, RTRT). Dieses Konzept soll nun auch auf Herstellungsprozesse von biologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen und Zwischenprodukten angewendet werden können. Fortschritte in der Anwendung von prozessanalytischen Technologien (PAT, Process Analytical Technologies), von Quality by Design (QbD) und den Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements (QRM) ermöglichen nun eine angemessene Kombination von verschiedenen Formen der Prozesskontrolle. Darüber hinaus, liefert eine zeitnahe Überwachung und Verifizierung von vorgegebenen Produkteigenschaften während des Herstellungsprozesses genauere Hinweise auf die Produktqualität, als eine reine Kontrolle des Endproduktes.

Kapitel J ICH-Leitlinien

J.7.1 ICH Q7: GMP für Wirkstoffe, Fragen und Antworten

Die ICH (International Council for Harmonisation) hat die finale Version eines Fragen-und-Antworten-Dokuments zu ICH Q7: „Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutlcal Ingredients“ veröffentlicht. Technische Fragestellungen in Bezug auf die gute Herstellungspraxis von Wirkstoffen – auch im Zusammenhang mit neueren ICH-Leitlinien – werden aufgegriffen. Dies soll zu einer Harmonisierung von Erwartungen bei Inspektionen führen, aber auch Zweideutigkeiten und Unsicherheiten ausräumen. Zusätzlich sollen Inspektionen, die Kleinstmoleküle und biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe betreffen, vereinheitlicht werden. Die PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) hat zu diesem Dokument häufig gestellte Fragen beigesteuert, die seit der Einführung von ICH Q7 während Schulungen gesammelt wurden. Weitere Fragen wurden aus Meldungen zu einer entsprechenden Umfrage der ICH generiert. Die Struktur des 21-seitigen Q&A-Dokuments entspricht den Kapiteln von ICH Q7. Eine Tabelle, die als Annex angehängt ist, listet die jeweiligen Q&As und ihre unmittelbare Verknüpfung mit dem entsprechenden Kapitel auf. Zusätzlich finden sich in der Tabelle auch Hinweise auf weitere ICH-Leitlinien. Sie erhalten dieses wichtige Dokument mit einer deutschen Übersetzung des Verlages.